Jeden z najpopularniejszych komiksowych superbohaterów wszech czasów wkracza na wielki ekran jako Spider-Man, który złapał w pajęczynę miano wielkiego przeboju kinowego. Kiedy młody student, Peter Parker (Tobey Maguire), zostaje ugryziony przez genetycznie zmodyfikowanego pająka, rozwija w sobie nadnaturalną moc i umiejętność przyczepiania się do każdej powierzchni. W tym samym czasie biznesmen magaloman, Norman Osborn (Willem Dafoe), przechodzi inną transformację. Zażyta przez niego eksperymentalna substancja wywołuje niespodziewane skutki uboczne: zwiększa wprawdzie jego inteligencję i siłę, ale też budzi w nim szaleńca. Osborn staje się teraz Zielonym Goblinem, zaprzysięgłym wrogiem Spidermana. Wystawi on na próbę młodego Petera, który postanowił, że swoje umiejętności wykorzystywać będzie tylko do zwalczania przestępców oraz pomocy niewinnym.
